metabolisme purin dan pirimidin

PEMBAHASAN

A.    Biosintesis Nukleotida Purin

Nukleotida purin dan pirimidin disintesis in vivo dengan kecepatan yang konsisten dengan kebutuhan fisiologis. Mekanisme intrasel mendeteksi dan meregulasi besarnya jumlah kompartemen nukleotida trifosfat (NTP), yang mengikat selama masa pertumbuhan atau regenerasi jaringan ketika sel-sel membelah dengan cepat. Penelitian awal mengenai biositesis nukleotida mula-mula menggunakan burung dan kemudian  Escherichia coli. Prekursor isotopik yang diberikan sebagai makanan bagi burung dara terbukti sebagai sumber dari setiap atom pada suatu basa purin dan memicu dilakukannya penelitian mengenai zat-zat antara dalam biosintesis purin. Ada 3 proses yang berperan dalam biosintesis nukleotida purin yaitu: 1) sintesis dari zat antara amfibolik (sintesis de novo), 2)fosforibosilasi, 3)fosforilasi nukleosida purin.

B.     Katalis Multifungsi Ikut Serta dalam Biositesis Nukleotida purin.

Pada prokariot, setiap reaksi dikatalis oleh polipeptida yang berlainan. Sebaliknya, pada eukariot enzim-enzim nya adalah polipepetida yang mempunyai aktivitas katalitik multiple dan tempat-tempat katalitik nya saling berdekatan sehingga zat-zat antara mudah disalurkan diantara tempat-tempat tersebut.

C.    Reaksi Penyelamatan Mengubah Purin dan Nukleosidanya menjadi Mononukleotida

Perubahan purin, ribonukleosida dan deoksiribonukleosida nya menjadi mononukleotida memerlukan apa yang disebut sebagai reaksi penyelamatan. Reaksi ini jauh lebih sedikit memerlukan energi dibanding sintesis de novo. Mekanisme yang lebih penting melibatkan fosforibolisasi oleh PRPP purin bebas (Pu) untuk membentuk purin 5’-mononukleotida (Pu-RP).

Pu + PR-PP → PRP + PP

Dua fosforibosil transferase kemudian mengubah adenine menjadi AMP serta mengubah hipoxantin dan guanin menjadi IMP atau GMP. Mekanisme penyelamatan kedua melibatkan transfer fosforil dari ATP ke ribonukleosida purin (PuR):

PuR + ATP → PuR – P + ADP

Adenosin kinase mengatalisis fosforilasi adenosin dan deoksiadenosin menjadi AMP dan dAMP, dan deoksisitidin kinase memfosforilasi deoksisitidin dan 2’-deoksiguanosin menjadi dCMP dan dGMP.

Hepar sebagai tempat utama biosintesis nukleotida purin menyediakan purin dan nukleotida purin untuk “diselamatkan” dan digunakan oleh jaringan-jaringan yang tidak mampu membentuk kedua zat tersebut. Contohnya, otak manusia memiliki PRPP glutamil amidotransferase dalam kadar yang rendah sehingga bergantung pada purin eksogen.

D.    Umpan balik AMP dan GMP Meregulasi PRPP Glutamil Amidotransferase

Karena membutuhkan glisin, glutamine, turunn tetrahidrofolat, aspartat, serta ATP, biosintesis IMP bermanfaat dalam regulasi biosintesis purin. Hal yang paling menentukan laju biosintesis nukleotida purin de novo adalah konsentrasi PRPP, laju sintesis, pemakaian, dan penguraiannya. Laju sintesis PRPP bergantung pada ketersedian ribose 5’-fosfat dan pada aktivitas PRPP sitase, suatu enzim yang peka terhadap inhibisi umpan balik AMP, ADP, GMP, dan GDP.

E.     Reduksi ribonukleosida Difosfat Membentuk Deoksiribonukleosida Difosfat

Reduksi 2’-hidroksil ribonukleosida purin dan pirimidin yang dikatalis oleh kompleks ribonukleotida reduktase membentuk deoksiribonukleotida difosfat (dNDP). Kompleks enzim ini aktif hanya jika sel sedang aktif menyintesis DNA. Reduksi memerlukan tioredoksin, reduktase, dan NADPH. Reduktan yang terbentuk yaitu tioredoksin terekdusi, dihasilkan oleh NADPH tioredoksin redutase. Reduksi ribonukleosida difosfat (NDP) menjadi deoksiribonukleosida difosft (dNDP) berada dibawah kontrol regulatorik yang rumit agar tercapai produksi deoksiribonukleotida yang seimbang untuk sintesis DNA.

F.     Biosintesis Nukleotida Pirimidin

Katalis reaksi awalnya adalah karbamoil fosfat sintase II sitosilik, suatu enzim yang berbeda dari karbamoil fosfat sintase II mitokondria yang berperan dalam sintesis urea. Karena itu perbedaan letak mini menghasilkan dua kompartemen karbamoil fosfat yang independent. PRPP salah satu zat yang berperan pada awal sintesis nukleotida purin akan ikut serta pada tahap yang jauh lebih belakangan dalam biosintesis pirimidin.

G.    Protein Multifungsional Mengatalisis Reaksi Awal Biosintesis Pirimidin

Lima dari enam aktivitas enzim pertama dalam biosintesis pirimidin dilakukan oleh polipeptida multifungsional. Salah satu polipeptida ini mengatalisis tiga reaksi pertama dan memastikan bahwa karbamoil fosfat disalurkan secara efisien ke jalur biosintesis pirimidin.

H.    Deoksiribonukleosida Urasil dan Sitosin “Diselamatkan”

Karena sel mamalia tidak banyak menggunakan ulang pirimidin bebas, reaksi penyelamatan mengubah ribonukleosida pirimidin (uridin dan sitidin) deoksiribonuklesida pirimidin (timidin dan deksisitidin) menjadi nukleotida masing-masing. Fosforriltrasferase (kinase) yang bergantung –ATP mengatalisi fosforilasi difosfat menjadi nukleosida trifosfat padanan masing-masing.

I.       Analog Pirimidin Tertentu Merupakan Subtrat bagi Enzim-enzim Biosintesis Nukleotida Pirimidin

Orotat fosforibosiltansferase mengubah obat alopurinal menjadi suatu nukleotida yang menjadi tempat melekatnya ribosil fosfat pada N-1 cincin pirimidin. Obat antikanker 5-fluorourasil juga mengalami fosforibolasi oleh orotat fosforibosil transferase.

J.      Biosintesis Nukleotida Purin dan Pirimidin Diregulasi Secara terpadu

Biositesis purin dan pirimidin pralel satu sama lain untuk setiap molnya. Hal ini mengisyaratkan adanya kontrolterkoordinasi dalam biositesis keduanya. Biosintesis purin dan pirimidin ditandai oleh adanya beberapa tempat regulasi silang. PRPP sintase yang membentuk suatu precursor yang esensial bagi kedua proses diinhibisi secara umpan balik oleh nukleotida purin dan pirimidin.

K.    Gangguan Katabolisme Purin

1.      Asam Urat

Manusia mengubah adenosine dan guanosin menjadi asam urat. Adenosin mula-mula diubah menjadi inosin oleh adenosine deaminase. Selain pada primate tingkat tinggi, uratase mengubah asam urat menjadi alatoin, suatu produk yang larut air pada mamalia. Namun, karena manusia tidak memiliki uratase, produksi akhir metabolisme purin adalah asam urat.

Produksi asam urat yang berlebihan ini terjadi karena konsumsi makanan yang tinggi purin. Berikut beberapa makanan yang mengandung kadar purin tinggi:

Ikan teri asin/tawar

Ikan sarden atau makanan yang diawetkan

Ginjal dan otak sapi

Daging dan jeroan (usus, hati, jantung, paru, limfa)

Jenis kerang-kerangan

Daging Ppuyuh

Mayonaise

Burung, bebek, sea food, ikan, sayuran kol, buncis dan jenis kacang-kacangan yang kering seperti kacang tanah. “Tapi purin paling banyak terdapat dalam jeroan.”

Gout

Peningkatan afinitas terhadap ribose 5-fosfat, atau resistensi terhadap inhibisi umpan balik menyebabkan produksi dan ekskresi berlebihan berbagai katabolit purin. Ketika kadar asam urat serum melebihi batas kelarutannya, terjadilah kristalisasi natrium urat di jaringan lunak dan sendi sehingga menimbulakn reaksi inflamasi. Sebagian besar kasus gout mencerminkan gangguan pengaturan asam urat di ginjal.

Sindrom Lesch-Nyhan

Sindrom ini suatu hiperuriasemia akibat produksi berlebihan ditandai dengan serangan-serangan litiasis asam urat berulang dan suatu sindrom aneh yang mencerminkan defek pada hipoxantin-guanin fofsforibosil transferase, suatu enzim dalam jalur penyelamatan purin. Hal ini disertai dengan peningkatan PRPP intrasel dan menyebabkan pruduksi purin secara berlebihan. Mutasi yang menurunkan atau melenyapkan aktivitas hipoxantin-guanin fosforibosil transferase mencakup delesi, mutasi frameshift, substitusi basa dan penyimpangan penggabungan mRNA.

Penyakit Von Gierke

Produksi berlebihan purin dan hiperurisemia pada penyakit von Gierke terjadi sekunder akibat peningkatan pembentukan prekursor PRPP ribosa 5-fosfat. Juga terjadi asidosis laktat yang akan meningkatkan ambang asam urat di ginjal sehingga meningkatkan kadar asam total dalam tubuh.

Hipourisemia

Hipourisemia dan meningkatnya ekskresi hipoxantin dan xantin disebabkan oleh defisiensi xantin oksidase, akibat defek genetik atau kerusakan hepar yang parah. Pasien dengan defisiensi enzim berat mengalami xantinura dan litiasis xantin.

L.     Katabolisme Pirimidin Memproduksi Metabolit Larut-Air

Tidak seperti produk-produk akhir katabolisme purin, produksi akhir katabolisme pirimidin sangat larut air. Ekskresi β-aminoisobutirat meningkat pada leukemia dan pajanan radiasi sinar-X yang parah akibat meningkatnya perusakan DNA. Namun banyak orang keturunan Cina atau Jepang secara rutin mengekskresikan β-aminoisobutirat. Pada manusia mungkin terjadi metilmalonat semialdehida yang kemudian membentuk suksinil-KoA.

M.   Pembentukan Berlebihan Katabolit Pirimidin Jarang menimbulkan Kelainan yang Signifikan Secara Klinis

Produk-produk akhir katabolisme pirimidin sangat larut dalam air. Hal ini menyebabkan pembentukan berlebihan pirimidin jarang menimbulkan gejala atau tanda klinis Pada hiperurisemia terkait produksi berlebihan PRPP, terjadi produksi berlebihan nukleotida pirimidin dan peningkatan ekskresi β-alanin.

1.      Asiduria Orotat

Asiduria orotat yang menyertai sindron reye mungkin terjadi akibat kerusakan parah mitikondria sehingga tidak mampu menggunakan karbamoil fosfat, sehingga terjadi pembentukan asan orotat sistolik secara berlebihan.

2.      Defisiensi Enzim Siklus Urea Menyebabkan Ekskresi Prekursor Pirimidin

Peningkatan ekskresi asam orotat, urasil dan uridin menyertai defisiensi ornitin transkarbamoilase di mitikondria hepar. Karbamoil fosfat yang berlebihan kemudian keluar ke sitosol dan merangsang biosintesis nukleutida pirimidin. Asiduria orotatringan yang terjadi diperparah oleh makanan tinggi.

3.      Obat Pemicu Asiduria Orotat

Produk nukleutida yang berbentuk juga menghambat orotidilat dekarboksilase sehingga terjadi asiduria orotat dan orotidinuria.